Internal med news Volume 41, Issue 12, Page 1 (15 June 2008)
Benefit of Intensive Glycemic Control Challenged: Macrovascular event rates not reduced.
SAN FRANCISCO — Lowering hemoglobin A1c levels below currently recommended levels did not reduce the risk of macrovascular events in high-risk patients with established type 2 diabetes in two large studies, and significantly increased the risk of death in one of the studies.
Clinicians should focus on managing blood pressure and lipid levels to reduce cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes who are at high risk for macrovascular complications, and stick to the currently recommended goal of an HbA1c level between 7% and 7.9%, several investigators suggested during a press briefing held at the annual scientific sessions of the American Diabetes Association.
Approximately 25% of people with diabetes might fall into this high-risk category of patients, experts at the press briefing estimated. There were suggestions in some of the data that intensive glycemic control may reduce cardiovascular events in lower-risk patients.
The 11,140-patient ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) trial targeted an HbA1c level of 6.5% or lower. The 10,251-patient ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) trial aimed for an HbA1c level of 6% or lower. Approximately one-third of patients in each study (32% in ADVANCE and 35% in ACCORD) had a past cardiovascular event such as MI or stroke, and the rest of the cohorts had risk factors or subclinical disease that put them at high risk.
The studies used different pharmacologic strategies and showed that each could achieve and maintain tight glycemic control, but with different risks and benefits. Both studies were published online in the New England Journal of Medicine and will appear in the June 12 issue of the print journal.
In the ADVANCE study, reducing HbA1c levels from an average baseline of 7.5% to 6.5% after 5 years of intensive treatment reduced the risk of new or worsening nephropathy by 21%, compared with the standard group, which achieved an HbA1c level of 7.3% (N. Engl. J. Med. 2008 June 6 [doi:10.1056/NEJMoa0802987]). The incidence of nephropathy was 4.1% in the intensive group and 5.2% in the standard group.
These results confirm previous studies that showed that intensive control of blood glucose helps prevent microvascular complications, reported Dr. Anushka Patel of the University of Sydney, Australia.
The rate of severe hypoglycemic events was significantly higher in the intensive group than the standard group (2.7% vs. 1.5%). Intensive glycemic control did not significantly affect the rates of heart attack, stroke, or death from cardiovascular disease, although there was a trend toward improvement in these macrovascular outcomes.
The ADVANCE trial was funded by the Australian government and the pharmaceutical company Servier, which makes some of the diabetes medications used in the trial. Dr. Patel has received lecture fees or grants from Servier, Pfizer Inc., Abbott Laboratories, and Sanofi-Aventis.
In the ACCORD study, reducing HbA1c levels from an average baseline of 8.2% to 6.4% after 3.5 years of treatment in the intensive group (compared with 7.5% in the standard group) was associated with a 22% relative increase in all-cause mortality (N. Engl. J. Med. 2008 June 6 [doi:10.1056/NEJMoa0802743]). Death rates were 1.4% in the intensive therapy group and 1.1% in the standard treatment group, reported Dr. Hertzel Gerstein, lead investigator in the trial and professor of medicine at McMaster University, Hamilton, Ont.
That interim finding prompted the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) to stop the intensive therapy group earlier this year, 18 months before the end of the 5-year trial. Patients on intensive therapy were switched to standard glycemic control for the remainder of the study.
The ACCORD study was funded primarily by the NHLBI; medications and equipment were supplied by 12 pharmaceutical and health care companies. Dr. Gerstein is an adviser to or has received funds from 15 pharmaceutical companies, including some that make diabetes treatments.
The incidence of combined fatal and nonfatal cardiovascular events did not differ significantly between groups—6.9% with intensive control and 7.2% with standard control. Secondary outcomes showed a 35% higher relative risk for cardiovascular-related deaths in the intensive therapy group and a 24% lower relative risk for nonfatal heart attacks in the standard therapy group. Both of the differences were significant.
The ADVANCE study, the largest trial to date of treatment to prevent complications in diabetes, randomized patients at 215 centers on four continents. All patients received the ACE inhibitor perindopril and the diuretic indapamide or placebo for blood pressure control. Diabetes treatment started with the sulfonylurea gliclazide (modified release, 30–120 mg daily), and physicians could add other drugs as needed.
By the end of the study, most patients were on multiple medications, and around 30% were using insulin.
“We tested a strategy for glucose control, not a particular drug,” emphasized Stephen McMahon, Ph.D., professor of cardiovascular medicine and epidemiology at the University of Sydney, Australia, and an investigator in the ADVANCE study. Dr. McMahon is an adviser to or has received fees or grants from Servier, Pfizer, and Novartis.
The ACCORD trial also did not focus on a particular drug, said Dr. Denise G. Simons-Morton of the NHLBI. The findings apply to a combination of three things—the particular treatment strategy, the glycemic goal, and the population of high-risk patients. Dr. Simons-Morton disclosed no potential conflicts of interest.
The ACCORD study, which was conducted at 77 sites in North America, incorporated three complementary strategies for intensive or standard control of blood sugar levels, blood pressure, or lipids. The blood pressure and lipid portions of the trial continue.
For diabetes treatment, physicians could choose from any of the approved drug classes. Analyses of the interim results could find no specific reason for the increased risk of death from intensive glycemic control.
“The only conclusion we can make is [that] it is the strategy causing increased risk,” Dr. Gerstein said.
A secondary analysis suggested that intensive control did decrease the incidence of fatal and nonfatal cardiovascular events in patients with no previous cardiovascular event, he added.
The studies differed in some key respects. The decrease in HbA1c levels with intensive therapy was quicker in ACCORD than in ADVANCE. ACCORD patients had higher HbA1c levels; glucose control at the start of ADVANCE was better than at the end of ACCORD. The intensive therapy group in ACCORD gained 8 pounds on average, compared with no significant weight gain in the ADVANCE intensive group. None of these factors were associated with increased risk for macrovascular events, the investigators said.
Based on results from both studies, said Dr. John Buse, professor of medicine at the University of North Carolina at Chapel Hill and vice chair of the ACCORD steering committee, “Focusing on blood pressure and lipids is really where the money is if you want to decrease cardiovascular events” in high-risk patients with diabetes.
Dr. Buse, who is president of the ADA, reported having an equity interest in Insulet, MicroIslet, and dLife and receiving grant support from Bristol-Myers Squibb, Novartis, Pfizer, Novo Nordisk, Amylin Pharmaceuticals, Eli Lilly & Co., and Medtronic. Dr. Buse is an adviser, consultant, and speaker for Merck & Co., which makes medications for diabetes, hypertension, hyperlipidemia, and other diseases.
Also in the June 6 online issue of the New England Journal of Medicine, the journal's editors, Dr. Robert G. Dluhy and Dr. Graham T. McMahon, wrote in an editorial that clinicians could better serve patients by helping more of them reach current goals for glycemic control rather than focusing on intensive control, and use other strategies to reduce cardiovascular risk (N. Engl. J. Med. 2008 June 6 [doi:10.1056/NEJMe0804182]). They reported no conflicts of interest related to these topics.
संयुक्त राष्ट्रांनी सप्टेंबर २००० मध्ये नव्या सहस्रकासाठी विकासाची उद्दिष्टे (मिलेनिअम गोल्स) ठरवली आहेत. दारिद्य्र निर्मूलन, प्रत्येकाला किमान प्राथमिक शिक्षण, लिंगभाव कमी करणे, महिलांचे सबलीकरण, बालमृत्यू आणि मातामृत्यूचे प्रमाण कमी करणे, एड्स-मलेरियाशी मुकाबला करणे, पर्यावरणाची हानी टाळत शाश्वत विकास साध्य करणे आणि विकासासाठी साऱ्या देशांनी एकत्र येणे.. अशी आठ उद्दिष्टे निश्चित करण्यात आली आहेत.
सध्या महाराष्ट्रात चर्चेत असलेला मातामृत्यूचा विषय हा "मिलेनिअम गोल्स'चा एक भाग आहे. विकसनशील आणि गरीब देशांना हा प्रश्न मोठ्या प्रमाणावर भेडसावत आहे. मातामृत्यू म्हणजे स्त्रीचा गरोदरपणात, प्रसूतीच्या वेळी अगर प्रसूती किंवा गर्भपातानंतर ४२ दिवसांत होणारा मृत्यू. मात्र मातामृत्यू ठरण्यासाठी मृत्यूचे कारण मूल होण्याशी निगडित असायला हवे. एक लाख जिवंत जन्मामागे किती मातांचा मृत्यू होतो, यावरून मातामृत्यू दर काढला जातो. हे प्रमाण २००७ मध्ये दोनशेपर्यंत आणि २०१५ मध्ये १०९ पर्यंत खाली आणण्याचे उद्दिष्ट भारतासमोर होते. "युनिसेफ'च्या ताज्या अहवालानुसार २००० ते २००७ या काळात मातामृत्यूचे भारतातील प्रमाण ४५० आढळून आले आहे. म्हणजेच २००७ मध्ये ते दोनशेपर्यंत खाली आणणे शक्य झालेले नाही. हे उद्दिष्ट आता गाठायचे असेल, तर मातामृत्यूदर दर वर्षी ५०५ टक्क्यांनी खाली आणायला हवे; पण तो फक्त एक टक्क्याने खाली गेला आहे. सन २०१५ मध्ये मातामृत्यूचे प्रमाण १०९ पर्यंत खाली आणावयाचे आहे.
त्यासाठी तर आपल्याला खूप वेगाने काम करण्याची गरज आहे. जबाबदारी विकसनशील देशांची वास्तविक मातामृत्यू म्हणजे स्त्रीच्या आयुष्यातील घटनाक्रमाचे फलित. स्त्रीच्या बाबतीत सारे काही सुरळीत घडत गेले, तर जवळजवळ सर्वच मातामृत्यू थांबवणे तत्त्वतः शक्य आहे; पण तसे होत नाही. मातामृत्यू कमी असणे हा सार्वजनिक आरोग्याचा; तसेच एकूणच विकासाचा महत्त्वाचा निर्देशांक मानला जातो आणि त्याची विकसित आणि विकसनशील देशांमधील दरी फार मोठी आहे.
विकसनशील देशांचा मातामृत्यू दर विकसित देशांच्या माता मृत्यूदरापेक्षा दोनशे पटींनी अधिक आहे. जगातील एकूण मातामृत्यूंपैकी ९९ टक्के मातामृत्यू विकसनशील देशांत होतात. त्यामुळे मातामृत्यू कमी करण्याची जबाबदारी विकसनशील देशांवर आहे. भारतासारख्या देशात एकूणच अचूक आकडेवारी मिळणे अवघड आणि त्यातून मृत्यूंची तर फारच अवघड! घडून गेलेली घटना आणि आता त्या माहितीचा काय उपयोग, अशीच भावना असते. त्यातच मातामृत्यू हा संवेदनशील किंवा फारसे न बोलण्याचा विषय. त्यामुळे जरी हा दर; तसेच मातामृत्यूंची संख्या मोठी असली, तरी त्याविषयी अचूक आणि आवश्यक माहिती उपलब्ध नाही. एखादा अभ्यास करून माहिती मिळवावी, तर त्यासाठी लागणारा नमुनाही मोठा असणार. त्यामुळे तेही जवळपास शक्य नाही. तरीही निरनिराळ्या माहिती स्रोतांतून मिळणारी माहिती संकलित करून याबाबतचा पट मांडता येतो. "माता आणि बालआरोग्य - २'च्या माहितीनुसार आपल्याकडे एकूण मातामृत्यूंपैकी ४० टक्के मृत्यू गरोदरपणाच्या काळात होतात; १६ टक्के प्रसूतीच्या वेळी आणि ३४ टक्के प्रसूतीनंतरच्या ४२ दिवसांत. याखेरीज १० टक्के मृत्यू हे असुरक्षित गर्भपातामुळे होताना दिसतात. अवघड गरोदरपण किंवा प्रसूती, गर्भाशयाबाहेर होणारी गर्भधारणा, उच्च रक्तदाब आणि त्याच्या अनुषंगाने होणारे आजार, प्रसूतीच्या वेळेस अथवा प्रसूतीनंतर होणारा रक्तस्राव, कुठल्याही प्रकारचा जंतुसंसर्ग आणि त्याचे होणारे दुष्परिणाम, याखेरीज मधुमेह, ऍनिमिया, मलेरिया, हृदयरोग आदी कारणांमुळे मातामृत्यू होतात. मातामृत्यूची वेळ आणि कारणे पाहता काही गोष्टी सहजपणे लक्षात येतात.
समाजातील सर्व स्तरांतील गर्भवती स्त्रियांपर्यंत प्रसूतिपूर्व सेवा पोचल्या पाहिजेत. गरोदर स्त्रीला धनुर्वाताची तीन इंजेक्शने दिली, पहिल्या तिमाहीत पहिली प्रसूतिपूर्व तपासणी झाली, नंतर किमान तीन तपासण्या झाल्या आणि तिने लोहाच्या किमान शंभर गोळ्या घेतल्या, तर तिला पूर्ण प्रसूतिपूर्व सेवा मिळाली, असे मानतात. अशी प्रसूतिपूर्व सेवा मिळाल्यास गर्भवती स्त्रीचे सर्व आजार, प्रसूतीच्या वेळी येणाऱ्या संभाव्य अडचणी; तसेच तिचा "ऍनिमिया' या सर्वांचा आधीच विचार होऊ शकेल आणि या साऱ्यांतून यशस्वीपणे बाहेर पडण्यासाठी योग्य मार्गही मिळेल. त्यामुळे गरोदरपणात होणाऱ्या मृत्यूंना आळा घालता येईल. "बाळंतपण ही नैसर्गिक प्रक्रिया आहे. त्यामुळे कोणत्याही प्रसूतिपूर्व तपासण्यांची; तसेच दवाखान्यात प्रसूत होण्याची जरुरी नाही,' असा समज असणारा खूप मोठा गट अजूनही आपल्या देशात आहे. ज्यांचे बाळंतपण घरीच झाले आहे, अशा तीन चतुर्थांशाहून अधिक स्त्रियांनी हे मत तिसऱ्या "राष्ट्रीय कुटुंब आरोग्य सर्वेक्षणा'त व्यक्त केलेले आहे. त्यांचा हा समज खोडून काढला पाहिजे. घरीच बाळंतपण करण्याचा आग्रह असेल, तर अशा स्त्रियांसाठी आरोग्य सेवेमार्फत एक सुरक्षित प्रसूती संच पुरविण्यात येतो. त्यात स्वच्छ आणि निर्जंतुक सामग्री असते. त्यामुळे ही सामग्री वापरून केल्या गेलेल्या बाळंतपणात जंतुसंसर्ग होण्याची शक्यता कमी होते; तसेच प्रसूतीनंतर होणाऱ्या त्रासापासून स्त्रीची सुटका होऊ शकते. अशा प्रकारे मातामृत्यू कमी करता येतील.
प्रसूतीनंतर स्त्रीची तपासणी आणि विचारपूस केल्यामुळे स्त्रीकडे त्या काळात केवळ दुर्लक्ष झाल्यामुळे होणारे मातामृत्यू कमी होऊ शकतात. प्रसूतीनंतर होणाऱ्या मातामृत्यूंचे प्रमाणही जास्त असल्याने त्याकडे आणखी लक्ष पुरविण्याची गरज आहे. भारतात गर्भपात कायदेसंमत असला, तरी अजूनही पुष्कळ स्त्रिया असुरक्षित गर्भपाताचा मार्ग अनुसरतात. गर्भपात चुकीच्या मार्गाने केल्यास त्याचा परिणाम स्त्रीच्या आरोग्यावर होतो. गर्भपाताच्या सुविधांचे जाळे सर्वदूर पसरले, तर त्यामुळे होणारे मृत्यू टाळण्यात यश येईल. या सर्व बाबी खेड्यापाड्यांतील गरीब, अशिक्षित स्त्रियांपर्यंत पोचणे महत्त्वाचे आहे, कारण याच स्त्रिया आरोग्याच्या सेवा-सुविधांपासून वंचित आहेत. अधिक गरोदरपणांचा धोका स्त्रीला होणाऱ्या मुलांची संख्याही महत्त्वाची आहे. अधिक मुले म्हणजे अधिक गरोदरपण आणि अधिक गरोदरपण म्हणजे मातामृत्यूचा अधिक धोका. म्हणजेच होणाऱ्या मुलांची संख्या कमी झाली, तर मातामृत्यूही कमी होतील. कुटुंबाचा आकार कमी होण्यासाठी आपण गेली ६० वर्षे झगडत आहोत. आणखी मुले नको असलेली; परंतु कुटुंबनियोजनासाठी कुठलीही पद्धत न वापरणारी जोडपी आपल्याकडे पुष्कळ आहेत. याचा अर्थ योग्य आणि मानवेल अशी कुटुंबनियोजन पद्धती त्यांच्यापर्यंत पोचत नाही. ही उणीव भरून निघायला हवी.
भारतीय स्त्रियांमधील "ऍनिमिया'चे प्रमाण ५० टक्के आहे. हेच प्रमाण गर्भवती स्त्रियांत ६० टक्के आहे. मुळातच स्त्रियांमध्ये रक्ताची कमतरता असल्याने प्रसूतीच्या काळातील गुंतागुंत वाढते. शास्त्रीयदृष्ट्या २१ ते ३४ वर्षे हा प्रसूतीसाठी योग्य वयोगट आहे. म्हणजे वीस वर्षांच्या आतील आणि ३५ वर्षांच्या नंतर होणारे जन्म टाळले पाहिजेत. तसे झाल्यास मातामृत्यूचा धोका कमी होईल. वीस वर्षांच्या आत जन्म नको म्हणजे लग्नाचे वय अधिक हवे आणि ३५ वर्षांच्यावर जन्म नको म्हणजे कुटुंबाचा आकार लहान हवा. शिवाय स्त्रियांचे कुटुंबातील स्थान, निर्णय प्रक्रियेतील सहभाग, आरोग्य सेवांची उपलब्धता आणि त्यांचा वापर, याही गोष्टी महत्त्वाच्या आहेत. विविध राज्यांतील आरोग्याची; तसेच मातामृत्यूंची स्थिती निरनिराळी आहे. याचे कारण विविध राज्ये विकासाच्या विविध टप्प्यांवर आहेत. मातामृत्यूंच्या स्थितीप्रमाणे पहिली तीन राज्ये आहेत- केरळ, तमिळनाडू आणि महाराष्ट्र; तर शेवटची तीन आहेत राजस्थान, आसाम आणि उत्तर प्रदेश. नमुना सर्वेक्षण पद्धतीनुसार भारताच्या मातामृत्यूसंदर्भातील वरील सर्वच घटक खरे तर परस्परावलंबी आहेत. त्यामुळे यातील कुठल्याही घटकात सुधारणेला सुरवात झाली, की त्याचा परिणाम इतर घटकांतही परावर्तित होईल. त्यानंतर मातामृत्यूचा दर वेगाने खाली येऊन स्थिरावेल.
-डॉ. अंजली राडकर (लेखिका पुणे विद्यापीठात प्राध्यापक आहेत.)
