ప్రాధమిక సంరక్షణ నేపధ్యంలో ఇంటెన్సివ్ లైఫ్ స్టైల్ జోక్యం గ్లైసెమియాను విజయవంతంగా మెరుగుపరుస్తుంది

ప్రాథమిక సంరక్షణ నేతృత్వంలోని ఇంటెన్సివ్ లైఫ్ స్టైల్ జోక్యం మరియు టైప్ 2 డయాబెటిస్ ఉపశమనం (మార్చి 2019)

టైప్ 2 డయాబెటిస్ ఉన్న రోగులలో, బరువు తగ్గించడం మరియు కార్యాచరణ స్థాయిలను పెంచడంపై దృష్టి సారించే ఇంటెన్సివ్ బిహేవియరల్ మోడిఫికేషన్ జోక్యం బరువును తగ్గించడంలో మరియు గ్లైసెమిక్ నియంత్రణను మెరుగుపరచడంలో విజయవంతమవుతుంది, అదే సమయంలో గ్లూకోజ్-తగ్గించడం మరియు ఇతర ఔషధాల అవసరాన్ని తగ్గిస్తుంది. ప్రాధమిక సంరక్షణ-నేతృత్వంలోని ఇంటెన్సివ్ వెయిట్ మేనేజ్‌మెంట్ ప్రోగ్రామ్‌ను ప్రామాణిక సంరక్షణతో పోల్చిన క్లస్టర్-రాండమైజ్డ్ ట్రయల్ యొక్క రెండు సంవత్సరాల అనుసరణ, క్రియాశీల జోక్య సమూహంలో 33 శాతం మందిలో నిరంతర మధుమేహ ఉపశమనాన్ని (సాధారణ గ్లైసెమియాగా నిర్వచించి  మరియు డయాబెటిస్ మందులు లేకుండా ) చూపించారు [ 1]. ప్రాధమిక సంరక్షణ నేపధ్యంలో ఇంటెన్సివ్ లైఫ్ స్టైల్ జోక్యం గ్లైసెమియాను విజయవంతంగా మెరుగుపరుస్తుంది

"the $2.6b pill." a Load of BULL!

   Excerpted from

https://boingboing.net/2019/08/11/price-of-progress.html

That's when the Chicago School -- the origin node of neoliberalism and the worship of markets as self-correcting, self-optimizing systems that cannot and should not be regulated -- got involved, seeding a network of think-tanks and journal articles that decried competition as "wasteful duplication" and celebrated monopolies for their efficiency.

These articles created the fiction of mass private-sector investment in pharma, downplaying the taxpayer's role in subsidizing the industry and lionizing the few pennies that escaped the grasp of execs and shareholders. This mythology gave the pharma industry a rhetorical stick to beat dying customers with whenever they complained about skyrocketing prices, so the answer to these complaints was ever, "This is the price of progress." High prices may make access to medicine difficult, but without them, there'd be no medicine at all. In the early 2000s, pharma liked to talk about "the $800m pill" and today they talk about "the $2.6b pill."

Here's the hilarious part: most of this transfer of public research into private hands is undertaken through the provisions of the Bayh-Dole act. That same act imposes a duty on the US government to ensure that the "utilization and benefits" of that research should be "made available to the public on reasonable terms." In other words, the state is legally obliged to seize these drugs, price them at a reasonable level, and make them available to the public. What's a reasonable price? Well, during the Vietnam war, the Pentagon used this rule to seize key antibiotics and reimbursed the pharma companies involved at 2% of the retail price.

Today, pharma is overseen in America by Health and Human Services chief Alex Azar, who used to be CEO of Eli Lily. This swamp-gator has made a few promising noises about patent abuse, and he certainly knows where the bodies are buried, but literally betting the nation's lives on this dingo babysitter deciding not to eat the kids is pretty damned optimistic.

In 1972, Stigler organized a two-day event, “The Conference on the Regulation of the Introduction of New Pharmaceuticals.” Major drug makers like Pfizer and Upjohn pledged funds and sent delegates to the conference—a first and fateful point of contact between Pharma and the organized movement to undo the New Deal and radically remake the U.S. economy to serve an ideology of unfettered corporate power.

Born of this meeting was the echo chamber of ideas, studies, and surveys that the pharmaceutical industry has used to buffer an increasingly indefensible system against regular episodes of public outrage and political challenge. Organized and initially staffed by alumni of the Chicago conference, its hubs are the American Enterprise Institute’s Center for Health Policy Research, founded 1974, and the Center for the Study of Drug Development, founded in 1976 at the University of Rochester and later moved to Tufts. Their research has succeeded in producing and policing the boundaries of the drug pricing debate, most successfully propagating the myth that high drug prices are simply the “price of progress”—carrots that drug manufacturers need to entice them to sink hundreds of millions into research and development, because drugs cannot be developed or tested any other way. In the early 2000s, these think tanks gave us the deceptive meme of the “$800 Million Pill,” a dubious claim about the “real” cost of developing a single drug, which has provided cover for, among other things, George W. Bush to sign away the government’s right to negotiate drug prices in 2004. (The same think tanks now talk about the “$2.6 Billion Pill.”)

“The point of pharma’s echo chamber was never to get the public to support monopolistic pricing,” says Nik-Khah. “As with global warming denialism, which involves many of the same institutions, the goal is to forestall regulation, in this case by sowing confusion and casting doubt about the relationship among prices, profits, innovation and patents.”

How Big Pharma Was Captured by the One Percent [Alexander Zaitchik/New Republic]

సహజ ఉత్పత్తుల యొక్క “అసహజ” బయోసింథసిస్

సహజ ఉత్పత్తుల యొక్క “అసహజ” బయోసింథసిస్
సరళమైన, ప్రాధమిక జీవక్రియల నుండి ఒక ప్రాథమిక పాలికెటైడ్ పరంజా యొక్క అసెంబ్లీ కొవ్వు ఆమ్ల బయోసింథెసిస్‌ను పోలి ఉంటుంది: పెరుగుతున్న పాలికెటైడ్ గొలుసు మరియు ప్రత్యామ్నాయ మలోనిల్ మోనోథియోస్టర్ మధ్య క్లైసెన్ లాంటి ఘనీభవనాలు.

పాలికెటైడ్ కుటుంబంలో గమనించిన నిర్మాణ వైవిధ్యం టైలరింగ్ ఎంజైమ్‌ల సమూహం ద్వారా పాలికెటైడ్ గొలుసును సవరించడం ద్వారా విస్తరించబడుతుంది.

1.1 పాలికెటైడ్ అసెంబ్లీ పాలికెటైడ్స్‌ను సమిష్టిగా పాలికెటైడ్ సింథేస్ అని పిలిచే ఎంజైమ్‌ల సమూహం బయోసింథసైజ్ చేస్తుంది.

1.2 పాలికెటైడ్ సింథేసెస్ యొక్క మూడు ప్రధాన తరగతులు వైవిధ్యాలు ఉన్నప్పటికీ, పాలికెటైడ్ సింథేస్‌లను వాటి మొత్తం నిర్మాణం ఆధారంగా విస్తృతంగా మూడు వర్గాలుగా వర్గీకరించవచ్చు.

పాలికెటైడ్ల యొక్క ప్రతి తరగతి కోసం, మేము బయోసింథటిక్ జన్యువుల యొక్క జన్యు లక్షణాలను మరియు కోర్ ఎంజైమ్‌ల యొక్క ప్రాథమిక జీవరసాయన శాస్త్రాన్ని వివరిస్తాము మరియు PKS యొక్క తారుమారు అసహజ పాలికెటైడ్‌ల యొక్క జీవసంశ్లేషణకు ఎలా దారితీస్తుందో ఉదాహరణలతో అనుసరిస్తాము.

స్ట్రెప్టోమైసెస్ కోలికోలర్ 18 యొక్క ఉత్పన్నంలో హోస్ట్ / వెక్టర్ వ్యవస్థ అభివృద్ధి చేయబడింది, దీని నుండి ప్రాధమిక ఎండోజెనస్ పాలికెటైడ్ మార్గం తొలగించబడింది, అందువల్ల భిన్నమైన PKS జన్యువులను వ్యక్తీకరించడానికి మరియు విశ్లేషించడానికి "శుభ్రమైన" నేపథ్యాన్ని అందిస్తుంది.

షటిల్ వెక్టర్ ఉపయోగించి, పికెఎస్ జన్యువులను ఎస్చెరిచియా కోలిలో వేగంగా మార్చవచ్చు మరియు పాలికెటైడ్ బయోసింథసిస్ కోసం CH999 గా మార్చవచ్చు.

తుది మాడ్యూల్ యొక్క సి-టెర్మినస్ వద్ద థియోస్టెరేస్ డొమైన్ తరచుగా ఉంటుంది, ఇది పాలికెటైడ్ యొక్క విడుదల మరియు మాక్రోసైక్లైజేషన్‌ను ఉత్ప్రేరకపరుస్తుంది.

ప్రతి మాడ్యూల్ పాలికెటైడ్ గొలుసు యొక్క అసెంబ్లీలో ఒక నిర్దిష్ట దశకు బాధ్యత వహిస్తుంది మరియు గొలుసు పొడిగింపు సమయంలో ఒక్కసారి మాత్రమే ఉపయోగించబడుతుంది.

పర్యవసానంగా, పాలికెటైడ్ యొక్క పొడవు PKS లో ఉన్న మొత్తం మాడ్యూళ్ళ ద్వారా నిర్దేశించబడుతుంది. మాక్రోలైడ్‌లోని విభిన్న β- కార్బన్‌ల యొక్క ఆక్సీకరణ స్థితులు సంబంధిత మాడ్యూల్‌లో ఉన్న తగ్గింపు డొమైన్‌ల కలయిక ఆధారంగా తక్షణమే అంచనా వేయవచ్చు.

పాలికెటైడ్ ఇంటర్మీడియట్‌ను అప్‌స్ట్రీమ్ మాడ్యూల్ నుండి కాగ్నేట్ డౌన్‌స్ట్రీమ్ మాడ్యూల్‌కు సరైన బదిలీ చేయడానికి లింకర్‌లు చాలా ముఖ్యమైనవి.

లింకర్-లింకర్ పరస్పర చర్యల యొక్క ఆవిష్కరణ హైబ్రిడ్ పాలికెటైడ్స్ యొక్క జీవసంశ్లేషణ కోసం మొత్తం మాడ్యూళ్ళ యొక్క భిన్నమైన పున omb సంయోగాన్ని అనుమతించింది.

2.3.2 మాడ్యూల్ ఇంజనీరింగ్ కాంబినేటోరియల్ బయోసింథసిస్ కోసం ఒక ప్రత్యామ్నాయ వ్యూహం ఏమిటంటే, PKS లో చెక్కుచెదరకుండా ఉన్న మాడ్యూళ్ళను క్రమాన్ని మార్చడం లేదా వివిధ PKS ల నుండి మాడ్యూళ్ళను కలపడం. నవల పాలికెటైడ్‌లను రూపొందించడానికి విజయవంతంగా ఉపయోగించిన ప్రయోగాలలో మాడ్యూల్ తొలగింపు, 13,37,47-49 మాడ్యూల్ పునర్వ్యవస్థీకరణ మరియు వైవిధ్య మాడ్యూల్ షఫ్లింగ్ ఉన్నాయి.

అదనపు పాలికెటైడ్ వైవిధ్యాలను ఇవ్వడానికి డొమైన్ షఫ్లింగ్ మాడ్యూల్ షఫ్లింగ్‌తో కలిపి ఉంది.

[39] ఈ కత్తిరించబడిన పాలికెటైడ్ల నిర్మాణం TE ను వేర్వేరు మాడ్యూళ్ళకు అనుసంధానించవచ్చు మరియు వేర్వేరు ఉపరితలాల వైపు థియోస్టెరేస్‌గా సరిగా పనిచేస్తుందని చూపిస్తుంది; దిగువ మాడ్యూల్స్ అప్‌స్ట్రీమ్ మాడ్యూళ్ల పనితీరుపై ప్రభావం చూపవు; మరియు కెటోసింథేసెస్ వివిధ పొడవు మరియు తగ్గింపు స్థితుల యొక్క పాలికెటైడ్ మధ్యవర్తుల వైపు సబ్‌స్ట్రేట్ ప్రత్యేకతలను సడలించింది.

వైవిధ్య PKS ల నుండి చెక్కుచెదరకుండా ఉన్న మాడ్యూళ్ళ యొక్క పెద్ద-స్థాయి అసెంబ్లీ బహుశా కాంబినేటోరియల్ పాలికెటైడ్ బయోసింథసిస్ యొక్క అంతిమ లక్ష్యం.

Qxd 2/4/2006 2:45 PM పేజీ 68 ఆన్‌లైన్‌లో చూడండి 68 చాప్టర్ 3 మాక్రోలైడ్‌లు బయోఆక్టివ్ పాలికెటైడ్‌ల లైబ్రరీని ఇవ్వడానికి వివిధ PKS లతో అనుబంధించబడిన దిగువ టైలరింగ్ ఎంజైమ్‌ల ద్వారా మరింత మార్పు చేయబడ్డాయి.

హైబ్రిడ్ పికెఎస్ బెంజాయిక్ ఆమ్లాన్ని స్టార్టర్ యూనిట్‌గా సక్రియం చేయగలిగింది మరియు E. కోలి .19 లో expected హించిన బెంజైల్-ప్రత్యామ్నాయ 6-డిఇబిని సంశ్లేషణ చేయగలిగింది. డొమైన్ మరియు మాడ్యూల్ షఫ్లింగ్ సహజంగా ఉత్పత్తి చేయని కొత్త పాలికెటైడ్‌లను కొనుగోలు చేయగలిగినప్పటికీ, ఆ పద్ధతుల ద్వారా ప్రవేశపెట్టిన వైవిధ్యాలు సహజ బిల్డింగ్ బ్లాకుల సాపేక్షంగా చిన్న కొలను ద్వారా ఇప్పటికీ పరిమితం చేయబడ్డాయి.

సింథటిక్ కెమిస్ట్రీ ద్వారా అందుబాటులో ఉన్న విస్తారమైన రసాయన స్థలాన్ని మరియు బయోసింథసిస్ యొక్క సున్నితమైన ఖచ్చితత్వాన్ని కలపడానికి, టైప్ I పికెఎస్ కోసం పూర్వగామి-దర్శకత్వం వహించిన బయోసింథసిస్ అభివృద్ధి చేయబడింది .55 క్లుప్తంగా, పూర్వగామి-దర్శకత్వం వహించిన బయోసింథసిస్ అనేది ప్రారంభ పాలికెటైడ్ ఇంటర్మీడియట్‌ను అనుకరించే నవల ప్రైమర్ యూనిట్లు PKS కు బాహ్యంగా సరఫరా చేయబడింది. సింథటిక్ ఉపరితలం PKS చేత దిగువ మాడ్యూల్స్ ద్వారా పొడిగించబడుతుంది మరియు అసహజ పాలికెటైడ్ను ఇస్తుంది.

3 3.1 టైప్ II పాలికెటైడ్ సింథేసెస్ డిసోసియేటెడ్ ఆర్కిటెక్చర్ టైప్ II పాలికెటైడ్ సింథేసెస్ ఆరోమాటిక్ పాలికెటైడ్లను సంశ్లేషణ చేస్తుంది, వీటిలో వైద్యపరంగా ముఖ్యమైన టెట్రాసైక్లిన్, డౌనోరుబిసిన్ మరియు మిథ్రామైసిన్ ఉన్నాయి.

[68] సుగంధ పాలికెటైడ్‌ల బయోసింథసిస్‌ను మూడు దశలుగా విభజించవచ్చు: కనీస PKS మాడ్యూల్ ద్వారా పూర్తి పాలికెటైడ్ గొలుసు యొక్క అసెంబ్లీ; 18 నాస్సెంట్ పాలికెటైడ్ యొక్క అసెంబ్లీ పూర్తయిన తర్వాత ఇంటర్మీడియట్ టైలరింగ్ ఎంజైమ్‌ల ద్వారా పాలికెటైడ్ యొక్క తగ్గింపు, సుగంధీకరణ మరియు సైక్లైజేషన్; ప్రతి PKS.27 కు ప్రత్యేకమైన అదనపు ఎంజైమ్‌ల ద్వారా సైక్లైజ్డ్ పాలికెటైడ్‌ల పూర్తి అలంకరణ. సుగంధ పాలికెటైడ్ బయోసింథసిస్ గురించి మనకు తెలిసిన వాటిలో చాలావరకు, ముఖ్యంగా మొదటి రెండు దశలు, వివిధ రకం II PKS ల నుండి భిన్నమైన ఎంజైమ్‌లతో మిక్స్-అండ్-మ్యాచ్ ప్రయోగాల నుండి ఉత్పన్నమవుతాయి. comp ను తిరిగి కలపడానికి వేర్వేరు PKS ల నుండి వచ్చినవారు అసహజమైన సుగంధ పాలికెటైడ్ల యొక్క పెద్ద సేకరణను కూడా పొందారు.

కనీస PKS యొక్క పనితీరుకు KS-CLF హెటెరోడైమర్ నిర్మాణం అవసరం. KS యొక్క క్రియాశీల-సైట్ సిస్టీన్ వద్ద డెకార్బాక్సిలేటివ్ సంగ్రహణ జరుగుతుంది. క్రిస్టల్ నిర్మాణం KS-CLF కాంప్లెక్స్ ఇటీవలే స్పష్టం చేయబడింది, ఇది KS లోని ఒక ఉపరితల సొరంగంను వెల్లడిస్తుంది, దీనిలో గొలుసు పొడిగింపు సమయంలో పెరుగుతున్న పాలికెటైడ్ గొలుసును వెలికి తీయవచ్చు.

పాలికెటైడ్ ఉత్పత్తి పరిమాణాన్ని బట్టి, సొరంగం CLF లోకి విస్తరించవచ్చు. క్రియాశీల-సైట్ సిస్టీన్ లేకపోవడం యొక్క ముఖ్యమైన వ్యత్యాసంతో CLF అధిక శ్రేణి హోమోలజీని ప్రదర్శిస్తుంది, ఇక్కడ బదులుగా గ్లూటామైన్ కనుగొనబడుతుంది. 73 ఉత్ప్రేరకంగా నిశ్శబ్దమైన CLF గొలుసు పొడిగింపు సమయంలో పాలికెటైడ్ యొక్క పొడవును నిర్ణయించడంలో సమగ్రంగా పాల్గొంటుంది. ఉత్ప్రేరక చక్రాలు.

ఎగువ: ఎసిటేట్ ప్రైమ్డ్ పికెఎస్; దిగువ: nonacetete primed PKS MAT మాలోనిల్- CoA పట్ల కఠినమైన విశిష్టతను కలిగి ఉంది, ఇది టైప్ II PKS.75 ద్వారా మాలోనిల్ ఎక్స్‌టెండర్ యూనిట్ల యొక్క ప్రత్యేకమైన వినియోగంలో ప్రతిబింబిస్తుంది. ఈ నాలుగు ఎంజైమ్‌లు పూర్తి సంశ్లేషణకు అవసరమైన చిన్న ఎంజైమ్‌లను కలిగి ఉంటాయి. పాలికెటైడ్ గొలుసు.

ఆక్టినోర్హోడిన్ బయోసింథటిక్ మార్గం నుండి కనిష్ట PKS ఎనిమిది మాలోనిల్కోఏ సమానమైన వాటి నుండి ఒక ఆక్టాకెటైడ్ వెన్నెముకను సంశ్లేషణ చేస్తుంది, [76] టెట్రాసెనోమైసిన్ కనిష్ట PKS మాలోనిల్- CoA, 77 యొక్క సమానమైన డెకాకెటైడ్ వెన్నెముకను సంశ్లేషణ చేస్తుంది, [77] CoA.78 చాలా సుగంధ PKS లు మలోనిల్-ఎసిపి యొక్క డీకార్బాక్సిలేషన్ ద్వారా పాలికెటైడ్ బయోసింథసిస్‌ను ప్రారంభిస్తాయి, దీని ఫలితంగా మార్పులేని ఎసిటైల్ ప్రైమర్ యూనిట్ వస్తుంది.

టైప్ I పికెఎస్ ఆర్కిటెక్చర్‌కు విరుద్ధంగా, ఇందులో వ్యక్తిగత తగ్గింపు డొమైన్‌లు మెగాసింథేజ్‌ల అంతటా చెదరగొట్టబడతాయి మరియు ప్రతి రౌండ్ గొలుసు పొడిగింపు తర్వాత పెరుగుతున్న పాలికెటైడ్‌కు అనుగుణంగా ఉంటాయి, టైప్ II పికెఎస్ టైలరింగ్‌కు ముందు పూర్తి పాలికెటైడ్ సంశ్లేషణ.

ప్రతి PKS నుండి స్థిరమైన ఎంజైమ్‌లు పాలికెటైడ్ గొలుసును ప్రాసెస్ చేస్తాయి మరియు వివిధ ఆక్సీకరణ స్థితులు మరియు ప్రత్యామ్నాయాలతో సుగంధ పాలికెటైడ్‌లుగా మారుస్తాయి.

[69] తక్షణ టైలరింగ్ ఎంజైమ్‌ల సేకరణ సాధారణంగా చాలా టైప్ II పికెఎస్‌లో కనిపిస్తుంది; వాటిలో ఇవి ఉన్నాయి: KR, ఇది విభిన్న గొలుసు పొడవు మరియు రెజియోస్పెసిఫికల్‌గా C9 వద్ద ఉన్న కార్బొనిల్‌ను హైడ్రాక్సిల్‌కు తగ్గిస్తుంది; 85 సైక్లేస్, ఇది పాలికెటైడ్ పరంజా యొక్క ఇంట్రామోలెక్యులర్ సైక్లైజేషన్‌ను ఉత్ప్రేరకపరుస్తుంది; చాలా సుగంధ పాలికెటైడ్లలో గమనించిన సంయోగ రింగ్ వ్యవస్థలను ఇవ్వడానికి.

పాలికెటైడ్‌లోని ఇతర కార్బొనిల్స్‌కు ప్రత్యేకమైన అదనపు KR లు అలాగే బహుళ CYC లు మరియు ARO లు కొన్ని PKS లలో కనుగొనవచ్చు, ఇవి పాలికెటైడ్ యొక్క పొడవు మరియు రింగ్ వ్యవస్థల సంక్లిష్టతను బట్టి ఉంటాయి.

3.2 టైప్ II పాలికెటైడ్స్ యొక్క కాంబినేటోరియల్ బయోసింథసిస్ టైప్ II పికెఎస్ మాడ్యూల్స్ సుగంధ పాలికెటైడ్లలో నిర్మాణ వైవిధ్యాన్ని పరిచయం చేయడానికి పునర్నిర్మించబడతాయి: స్టార్టర్ యూనిట్‌ను పేర్కొనే దీక్షా మాడ్యూల్; గొలుసు పొడవును నిర్ణయించే పొడుగు మాడ్యూల్; C9 వద్ద ఆక్సీకరణ స్థితిని మరియు సైక్లైజేషన్ సమయంలో C-C కనెక్టివిటీని నిర్దేశించే తక్షణ టైలరింగ్ ఎంజైములు; మరియు దిగువ టైలరింగ్ ఎంజైములు.

"ప్రోగ్రామింగ్ నియమాలు" పూర్తిగా నవల పాలికెటైడ్ పరంజా యొక్క ఇంజనీరింగ్ బయోసింథసిస్ మరియు సహజ పాలికెటైడ్ల యొక్క అసహజ అనలాగ్లను అనుమతించాయి.

3.2.3 ప్రైమర్ యూనిట్ సవరణలు ప్రత్యామ్నాయ రసాయన కార్యాచరణలను సుగంధ పాలికెటైడ్స్‌లో ప్రవేశపెట్టడానికి ప్రైమర్ యూనిట్ ఒక ఆకర్షణీయమైన సైట్‌ను సూచిస్తుంది, ఎక్కువగా మలోనిల్-ఎసిపి వైపు కనీస పికెఎస్ యొక్క అధిక ఉపరితల విశిష్టత కారణంగా. సుగంధ పాలికెటైడ్ల యొక్క వెన్నెముకలలో ప్రత్యామ్నాయ ఎక్స్‌టెండర్ యూనిట్లు గమనించబడలేదు, నిర్మాణాత్మక మార్పుకు స్టార్టర్ యూనిట్ మాత్రమే ప్రాప్యత చేయగల స్థానం.

సుగంధ పాలికెటైడ్స్‌లో ప్రైమర్ యూనిట్‌ను మార్చడానికి దీక్ష మరియు పొడుగు మాడ్యూళ్ల యొక్క పున omb సంయోగం విజయవంతంగా ఉపయోగించబడింది.

[100] ఈ మాడ్యూళ్ల యొక్క ఫంక్షనల్ అసెంబ్లీ పూర్తిగా కొత్త సుగంధ పాలికెటైడ్ పరంజాల యొక్క జీవసంశ్లేషణతో పాటు తెలిసిన పాలికెటైడ్‌ల యొక్క రెజియోసెలెక్టివ్ సవరణను సులభతరం చేసింది.

YT46 మరియు YT84 యొక్క ద్విచక్ర నిర్మాణాలు ఇంతకు ముందు పాలికెటైడ్లలో గమనించబడలేదు.

పై అధ్యయనాల నుండి, పొడుగు చక్రాల సంఖ్య కంటే వెన్నెముకలో విలీనం చేయబడిన అణువుల సంఖ్యను లెక్కించడం ద్వారా కనీస PKS పాలికెటైడ్ గొలుసు పొడవును నియంత్రిస్తుందని స్పష్టమవుతుంది.

100 వెన్నెముకలోని చివరి కార్బన్‌ల సంఖ్య C20 వద్ద ఉంది. దీనికి విరుద్ధంగా, KR, ARO మరియు CYC వంటి సహాయక PKS ఎంజైమ్‌లు మొత్తం గొలుసు పొడవు మరియు స్టార్టర్ యూనిట్ యొక్క గుర్తింపుల కంటే పాలికెటైడ్ వెన్నెముకలోని నిర్దిష్ట క్రియాత్మక సమూహాలను గుర్తిస్తాయి.

DHPAS ఒక అసిటేట్-ప్రైమ్డ్ టెట్రాకెటైడ్ను ఇవ్వడానికి నాలుగు మలోనిల్-కోఏలను ఘనీకరిస్తుంది మరియు CHS లో గమనించిన C6-C1 క్లైసెన్ సంగ్రహణను ఉత్ప్రేరకపరుస్తుంది. 4.2 టైప్ III పాలికెటైడ్స్ యొక్క ఇంజనీర్డ్ బయోసింథసిస్ అసహజ పాలికెటైడ్స్‌ను ముందస్తుగా నిర్దేశించిన సంశ్లేషణ మరియు హేతుబద్ధమైన ఉత్పరివర్తన వంటి పద్ధతులను ఉపయోగించి సంశ్లేషణ చేయబడ్డాయి.

అదనంగా ఆకర్షణీయమైన మార్గంపాలికెటైడ్ నిర్మాణాలు మరియు జీవసంబంధ కార్యకలాపాలలో వైవిధ్యం అనేది మూడు వేర్వేరు రకాల పాలికెటైడ్ సింథేజ్‌ల నుండి జీవరసాయన లక్షణాలను స్వీకరించే ఫంక్షనల్, హైబ్రిడ్ సింథేజ్‌ల యొక్క పునరుత్పత్తి ద్వారా.

1039 / 9781847552556-00055 రచయిత యొక్క ప్రయోగశాలలలో పాలికెటైడ్ బయోసింథసిస్ పై పరిశోధనకు నేషనల్ ఇన్స్టిట్యూట్ ఆఫ్ హెల్త్ నుండి మంజూరు చేయబడుతోంది.


The assembly of a basic polyketide scaffold from simple, primary metabolites resembles that of fatty acid biosynthesis: repeated Claisen-like condensations between a growing polyketide chain and a substituted malonyl monothioester.

The structural diversity observed within the polyketide family is amplified via modification of the polyketide chain by a group of tailoring enzymes.

1.1 Polyketide Assembly Polyketides are biosynthesized by a group of enzymes collectively known as polyketide synthase.

1.2 Three Major Classes of Polyketide Synthases Although variations exist, polyketide synthases can be broadly classified into three categories based on their overall architecture.

For each class of polyketides, we will detail the genetic features of the biosynthetic genes and the fundamental biochemistry of the core enzymes, and follow with examples of how manipulation of the PKS can lead to the biosynthesis of unnatural polyketides.

A host/vector system was developed in a derivative of Streptomyces coelicolor18 from which the primary endogenous polyketide pathway had been deleted, hence offering a "Clean" background to express and analyze heterologous PKS genes.

Utilizing a shuttle vector, PKS genes can be rapidly manipulated in Escherichia coli and transformed into CH999 for polyketide biosynthesis.

A thioesterase domain is often present at the C-terminus of the final module, catalyzing the release and macrocyclization of the polyketide.

22 Each module is responsible for a specific step in the assembly of the polyketide chain and is utilized only once during chain extension.

As a result, the length of the polyketide is dictated by the overall number of modules present in the PKS. The oxidation states of the different β-carbons within a macrolide can be readily predicted based on the combination of reductive domains present in the corresponding module.

28 The linkers are especially important for the correct transfer of the polyketide intermediate from an upstream module to a cognate downstream module.

The discovery of linker-linker interactions has allowed the heterologous recombination of entire modules for the biosynthesis of hybrid polyketides.

2.3.2 Module Engineering An alternative strategy for combinatorial biosynthesis is to rearrange intact modules within a PKS or combine modules from different PKSs. Experiments that have been successfully employed to generate novel polyketides include module deletion,13,37,47-49 module rearrangement and heterologous module shuffling.

48 Domain shuffling has been combined with module shuffling to yield additional polyketide variants.

39 Formation of these truncated polyketides shows that the TE can be fused to different modules and function properly as a thioesterase toward different substrates; the downstream modules have no influence on the functions of the upstream modules; and the ketosynthases have relaxed substrate specificities toward polyketide intermediates of varying length and reductive states.

Large-scale assembly of intact modules from heterologous PKSs is perhaps the ultimate goal of combinatorial polyketide biosynthesis.

Qxd 2/4/2006 2:45 PM Page 68 View Online 68 Chapter 3 macrolides were further modified combinatorially by the downstream tailoring enzymes associated with the different PKSs to yield a library of bioactive polyketides.

The hybrid PKS was able to activate benzoic acid as the starter unit and synthesize the expected benzyl-substituted 6-dEB in E. coli.19 Although domain and module shuffling can afford new polyketides that are not produced naturally, the variations introduced via those techniques are still limited by the relatively small pool of natural building blocks.

To combine the vast chemical space accessible through synthetic chemistry and the exquisite precision of biosynthesis, precursor-directed biosynthesis was developed for the Type I PKSs.55 Briefly, precursor-directed biosynthesis is the process in which novel primer units mimicking an early polyketide intermediate are supplied exogenously to the PKS. The synthetic substrate is elongated by the PKS via the downstream modules and yields an unnatural polyketide.

3 3.1 Type II Polyketide Synthases Dissociated Architecture Type II polyketide synthases synthesize aromatic polyketides, including the clinically important tetracycline, daunorubicin and mithramycin.

68 Biosynthesis of aromatic polyketides can be separated into three stages: the assembly of the complete polyketide chain by the minimal PKS module;18 the reduction, aromatization and cyclization of the polyketide by intermediate tailoring enzymes after completed assembly of the nascent polyketide;69 and the full decoration of cyclized polyketides by additional enzymes specific for each PKS.27 Much of what we know about aromatic polyketide biosynthesis, especially the first two stages, stems from mix-and-match experiments with heterologous enzymes from different Type II PKSs.69 The ability to recombine components from different PKSs has also afforded a large collection of unnatural aromatic polyketides.

Formation of the KS-CLF heterodimer is essential for the function of the minimal PKS. Decarboxylative condensation occurs at the active-site cysteine of the KS. The crystal structure KS-CLF complex has recently been elucidated, revealing a substrate tunnel in KS into which the growing polyketide chain can be extruded during chain extension.

72 Depending upon the size of polyketide product, the tunnel can extend into the CLF. CLF displays high sequence homology to the KS with the notable difference of lacking the active-site cysteine, where a glutamine is found instead.73 The catalytically silent CLF is integrally involved in determining the length of the polyketide during chain extension by dictating the number of catalytic cycles.

Top: acetate primed PKS; bottom: nonacetete primed PKS MAT has stringent specificity toward malonyl-CoA, which is reflected in the exclusive utilization of malonyl extender units by Type II PKS.75 Together, these four enzymes consist of the smallest set of enzymes required for the synthesis of a complete polyketide chain.

The minimal PKS from the actinorhodin biosynthetic pathway synthesizes an octaketide backbone from eight malonylCoA equivalents,76 the tetracenomycin minimal PKS synthesizes a decaketide backbone from ten equivalents of malonyl-CoA,77 and the pradimycin minimal PKS synthesizes a dodecaketide backbone from twelve equivalents of malonyl-CoA.78 Most aromatic PKSs initiate polyketide biosynthesis through decarboxylation of malonyl-ACP, resulting in an invariant acetyl primer unit.

In contrast to the Type I PKS architecture, in which individual reductive domains are dispersed throughout the megasynthases and can tailor the growing polyketide after each round of chain extension, Type II PKSs complete polyketide synthesis prior to tailoring.

A fixed set of enzymes from each PKS processes the polyketide chain and transforms it into aromatic polyketides with varying oxidation states and substitutions.

69 A collection of immediate tailoring enzymes are commonly found in most Type II PKS; they include: KR, which is broadly specific for polyketides of varying chain lengths and regiospecifically reduces the carbonyl at C9 to a hydroxyl;85 cyclase, which catalyzes the intramolecular cyclization of the polyketide scaffold;86 and aromatase, which dehydrates and aromatizes a cyclized ring to yield the conjugated ring systems observed in most aromatic polyketides.

69 Additional KRs specific for other carbonyls in the polyketide as well as multiple CYCs and AROs can be found in certain PKSs, depending upon the length of the polyketide and the complexity of the ring systems.

3.2 Combinatorial Biosynthesis of Type II Polyketides The Type II PKS modules that can be reshuffled to introduce structural diversity among aromatic polyketides include: the initiation module which specifies the starter unit; the elongation module which determines chain length; the immediate tailoring enzymes that dictate the oxidation state at C9 and the C-C connectivity during cyclization; and the downstream tailoring enzymes.

The "Programing rules" have allowed engineered biosynthesis of completely novel polyketide scaffolds and unnatural analogs of natural polyketides.

3.2.3 Primer Unit Modifications The primer unit represents an attractive site for introducing alternative chemical functionalities into aromatic polyketides, largely due to the exceptionally high substrate specificity of the minimal PKS toward malonyl-ACP. Alternative extender units have not been observed in the backbones of aromatic polyketides, leaving the starter unit as the only accessible position for structural alteration.

Heterologous recombination of initiation and elongation modules has been employed successfully to alter the primer unit in aromatic polyketides.

100 Functional assembly of these modules has facilitated the biosynthesis of completely new aromatic polyketide scaffolds as well as the regioselective modification of known polyketides.

The bicyclic structures of YT46 and YT84 have not been observed in polyketides before.

From the above studies, it is evident that the minimal PKS controls polyketide chain length by counting the number of atoms incorporated into the backbone rather than the number of elongation cycles.

100 The final number of carbons in the backbone remains at C20. In contrast, auxiliary PKS enzymes such as KR, ARO and CYC recognize specific functional groups in the polyketide backbone rather than overall chain length and the identities of the starter unit.

DHPAS condenses four malonyl-CoAs to yield an acetate-primed tetraketide, and catalyze the C6-C1 Claisen condensation observed in CHS. 4.2 Engineered Biosynthesis of Type III Polyketides Unnatural polyketides have been synthesized using techniques such as precursordirected synthesis and rational mutagenesis.

An attractive route to additional diversity in polyketide structures and biological activities is through reprograming of functional, hybrid synthases that adopt biochemical features from all three different types of polyketide synthases.

1039/9781847552556-00055 Research on polyketide biosynthesis in the author's laboratories is supported by grants from the National Institutes of Health.

గ్లోబల్ ఎకానమీలో మేధో సంపత్తి: అధిక పందెం మరియు ప్రచార యుద్ధం

గ్లోబల్ ఎకానమీలో మేధో సంపత్తి: అధిక పందెం మరియు ప్రచార యుద్ధం




చాలా అభివృద్ధి చెందిన దేశాలకు, ఉత్పాదక విలువ జోడించిన మరియు ఎగుమతుల పరంగా ఆర్థిక పనితీరుకు ఆధునిక సాంకేతిక పరిజ్ఞానం యొక్క సహకారం 1970 ల ప్రారంభం నుండి గణనీయంగా పెరిగింది.
 వ్యాపారాలు మరియు జాతీయ ఆర్థిక వ్యవస్థలపై పోటీగా ఉండటానికి నిరంతర మరియు పెరుగుతున్న ఒత్తిడి ఒక కారణం.
ఇది క్రొత్త ఉత్పత్తులు మరియు సేవలను అభివృద్ధి చేయడానికి మరియు పోటీదారుల నుండి ఇప్పటికే ఉన్న వాటిని వేరుచేయడానికి ఉద్దేశించిన ఆవిష్కరణ మరియు సృజనాత్మకతకు ప్రీమియం ఇస్తుంది.

 ఈ అధునాతన సాంకేతిక పరిజ్ఞానాలలో చాలా ముఖ్యమైనది ఇన్ఫర్మేషన్ అండ్ కమ్యూనికేషన్ టెక్నాలజీ (ఐసిటి) మరియు అనువర్తిత జీవిత శాస్త్రాల ఆధారంగా. రెండూ బహుళ పారిశ్రామిక అనువర్తనాలను కలిగి ఉన్నాయి
 విస్తృత శ్రేణి ఉత్పత్తి మరియు సేవా మార్కెట్లలో పనిచేసే సంస్థలకు ఆసక్తి కలిగి ఉంటాయి.
 కాబట్టి, సాఫ్ట్‌వేర్, టెలికమ్యూనికేషన్స్, మరియు ఫార్మాస్యూటికల్ మరియు బయోటెక్నాలజీ వంటి కంపెనీలు  ఈ రంగాలలో నూతన ఆవిష్కరణలకు బాధ్యత వహించే వాణిజ్యప్రయోజనాలతో పాటు, అనేక ఇతర వ్యాపార రంగాలు ఈ సాంకేతిక పరిజ్ఞానాన్ని అమలు చేస్తాయి,
 వీటిలో కంప్యూటర్లు మరియు ఇతర ఎలక్ట్రానిక్ వస్తువులు, సంగీతం, టెలివిజన్ కార్యక్రమాలు , సినిమాలు, ముద్రిత రచనలు మరియు ఆర్థిక సేవలు కొన్ని.

ఒక కొత్త జన్యువు యొక్క ఆత్మ/ అదృశ్య సరిహద్దులు:

ది రేస్ టు సింథసైజ్ ఎ హ్యూమన్ జీన్.
రచన S. S. హాల్.
న్యూయార్క్: అట్లాంటిక్ మంత్లీ ప్రెస్. (1987). 334 పేజీలు. $ 19.95.


ఒక కొత్త జన్యువు యొక్క ఆత్మ
అదృశ్య సరిహద్దులు:

ది రేస్ టు సింథసైజ్ ఎ హ్యూమన్ జీన్.
రచన S. S. హాల్.
న్యూయార్క్: అట్లాంటిక్ మంత్లీ ప్రెస్. (1987). 334 పేజీలు. $ 19.95.
పున సంయోగ DNA పరిశోధన యొక్క ప్రారంభ రోజులు
ఆవిష్కరణ, వివాదం మరియు వాణిజ్యసంస్థ మిశ్రమం

. ఏదైనా డిఎన్‌ఎ క్రమాన్ని క్లోన్ చేసి, విస్తరించే సామర్ధ్యం వరుస ఆవిష్కరణలకు దారితీసింది
సర్వశక్తి యొక్క తలనొప్పితో పరమాణు జీవశాస్త్రం మరియు ఆశావాదం: అత్యంత ప్రాథమిక జీవ ప్రశ్నలుఇప్పుడు ప్రాప్యత చేయబడ్డాయి.
ఆలోచనాత్మకం కంటే సంభావ్యత స్పష్టంగా కనిపించలేదు
శాస్త్రీయ సమాజంలోని సభ్యులు న్యాయంగా చేశారు
పని కొనసాగే ముందు DNA ను కలపడం మరియు సరిపోల్చడం వల్ల కలిగే ప్రమాదాలను పరిగణించాలని నిషేధం.
కొంత ఆత్మ అభినందనతో, శాస్త్రవేత్తల బృందం తమను తాము పోలీసులుగా చేసుకోవాలని నిర్ణయించుకుంది. చాలామందికి, ప్రవేశం
అకాడెమియా యొక్క దంతపు టవర్ నుండి ప్రజా వేదిక a
షాకింగ్ అనుభవం. పాపము చేయని ఆధారాలు, మిరుమిట్లు గొలిపేవి
స్కాలర్‌షిప్ మరియు మంచి ఉద్దేశాలు సరిపోవు
పని లేకుండా ముందుకు సాగుతుందని శరీర రాజకీయాలను ఒప్పించండి
సమాజానికి ప్రమాదం, ముఖ్యంగా గణనీయమైన నుండి
శాస్త్రవేత్తల సంఖ్య ధృవీకరించడానికి సిద్ధంగా ఉంది “స్పష్టమైన మరియు
ప్రస్తుత ప్రమాదం ”ఉనికిలో ఉండవచ్చు.
ఈ కొత్త సాంకేతిక పరిజ్ఞానం గ్రహించడానికి ఎక్కువ సమయం పట్టలేదు
ఆసక్తికరమైన గమనికను జోడించి లాభాల సామర్థ్యాన్ని అందించింది
ఉత్సాహం మరియు వివాదానికి. సౌందర్యం మరియు అనువర్తిత జీవశాస్త్రం పరమాణు ద్వారా అశ్రద్ధతో చూడబడ్డాయి
జీవశాస్త్రజ్ఞులు. సాంకేతిక పరిజ్ఞానం యొక్క ప్రతిపాదకులు ఉత్సాహంగా ఉన్నారు
చేయగలిగే రచనలు చేసే అవకాశంతో
పండితుల ప్రపంచంలో మాత్రమే కాదు, ఆసుపత్రిలో మరియు పొలంలో ప్రభావం. మరియు అలాంటి రచనలు నిరూపించబడితే
లాభదాయకం, చాలా మంచిది. లాభం చేయగల భావన
కళంక స్కాలర్‌షిప్ మాత్రమే కొన్నింటికి లోబడి ఉన్నట్లు అనిపించింది
చాలా చేదు వ్యతిరేకత.
ఇన్విజిబుల్ ఫ్రాంటియర్స్: ది రేస్ టు సింథసైజ్ ఎ హ్యూమన్
జీన్, స్టీఫెన్ ఎస్. హాల్, ఒక కథను చెబుతుంది, ఇది ఆవిష్కరణలు, వివాదాలు మరియు వాణిజ్య సంస్థలను ఒక సాహసోపేతమైన సాహసంగా నేస్తుంది. ట్రేసీ కిడెర్ చేత సోల్ ఆఫ్ ఎ న్యూ మెషిన్ వలె, అదృశ్య సరిహద్దులు సంగ్రహిస్తాయి
సాంకేతిక సంస్థలో మానవ నాటకం-ఈ సందర్భంలో, ది
ఇన్సులిన్ జన్యువును క్లోన్ చేసి వ్యక్తీకరించే ప్రయత్నం. tJnlike చాలా
సైన్స్ మరియు శాస్త్రవేత్తల గురించి పుస్తకాలు, హాల్స్ సైన్స్ యొక్క స్పష్టమైన వివరణలు కథలో నైపుణ్యంగా అల్లినవి మరియు
ప్రధాన నాటకం నుండి దృష్టి మరల్చకుండా పూర్తి చేయండి. తన
ఇమేజరీ మరియు సారూప్యతలు స్పష్టంగా ఉంటాయి మరియు రుచిని అందిస్తాయి
మరియు పరిభాషలో చిక్కుకోకుండా ప్రక్రియ యొక్క భావం. ఉదాహరణకు, అతను పరిమితి ఎంజైమ్‌లను “a
ఆసక్తికరంగా హింసాత్మక బ్యాక్టీరియా జీవితం యొక్క చిన్న సైడ్‌షో ”మరియు పరిమితి“ ఒక రకమైన జీవరసాయన జెనోఫోబియా ”(పేజి 58). మరియు
శాస్త్రవేత్తలు గుర్తిస్తారు మరియు అజ్ఞాన శాస్త్రవేత్తలు అర్థం చేసుకుంటారు
రచయిత యొక్క జాకీయింగ్ ఇది ఒక ముఖ్యమైన భాగం
ఏదైనా సహకారం:కేంద్ర కర్మను “సహకార నృత్యం:” అని పిలుస్తారు, దీనిని ఇద్దరు సభ్యులు లేదా 15 మంది పాల్గొనేవారు చేయవచ్చు. ఎప్పుడుపెద్ద సమూహాలు నృత్యాలను చక్కగా నిర్వచించిన సోపానక్రమం ఉన్నాయి, కొన్నిసార్లు నృత్య సమయంలో శ్రమ విభజన నుండి వేరు చేయబడతాయి, కానీ కాగితం వ్రాసినప్పుడు డ్యాన్స్ ముగింపులో చాలా తరచుగా తెలుస్తుంది
రచయితల క్రమంతో సాధారణంగా సోపానక్రమం ప్రతిబింబిస్తుంది.
కొన్నిసార్లు ఆర్డర్ అక్షరమాల; అయితే, తరచుగా అనుభవజ్ఞులైన నృత్య సభ్యులు
అటువంటి మాన్యుస్క్రిప్ట్లలో మొదటి స్థానానికి భరోసా ఇవ్వడానికి వారి పేర్లను మార్చండి.
అప్పుడప్పుడు ఈ ఆర్డర్‌రంగ్ ప్రక్రియ నృత్యానికి సమానంగా ఉంటుంది.

డ్యాన్స్ యొక్క ప్రారంభానికి ముందు ఆర్డరింగ్ ప్రక్రియ గురించి చర్చించడం సాధారణంగా నిషిద్ధం.పాల్గొనేవారు. యొక్క ప్రాధమిక సమావేశంతో నృత్యం ముగుస్తుంది
 టీ లేదా కాఫీ. వంటి రిఫ్రెష్మెంట్ల యొక్క ఆచార మార్పిడి ఉంది
కొన్ని సమూహాలు కుకీలను పంచుకుంటాయి లేదా కలిసి పొగ త్రాగుతాయి.
ఈ ప్రారంభ ప్రక్రియలో పాల్గొనేవారు గత విజయాలు గురించి పొగడ్తల మాటల మార్పిడి ద్వారా ఒకరినొకరు నివాళులర్పించుకుంటూ, ఒకరినొకరు జాగ్రత్తగా ప్రదక్షిణలు చేస్తూ, అప్పుడప్పుడు కంటికి పరిచయం చేస్తారు.
నృత్యంలో ప్రధాన భాగం ప్రతి సభ్యుడిని ప్రదర్శిస్తుంది
పాల్గొనే వారందరి పూర్తి దృష్టిలో లేదా ప్రైవేటుగా. మరొక మార్పిడి, ఇది
రంగులేని ద్రవాలు కలిగిన చిన్న పరీక్ష గొట్టాల సమయం సంభవిస్తుంది. కు
గొప్ప పరిశీలకుడు మనం సూచించే దృగ్విషయం చట్టబద్ధత మరియు బలవంతం
 ఒక సభ్యుడితో (చట్టబద్ధత యొక్క వస్తువు) ప్రయత్నిస్తుంది

మరొకటి నుండి సమ్మతిని సాధించండి. ఒక నృత్య సభ్యుడు ప్రయత్నిస్తాడు
అతని / ఆమె కోరికలకు అనుగుణంగా ఉండటానికి నిరాకరించడం యొక్క పరిణామాల కంటే ఆకర్షణీయంగా ఉండండి. నేను గుర్తించిన చివరి రిసార్ట్
మాలిక్యులర్ బయాలజిస్టులు “నాకు కావలసినది చేయండి లేదా నేను నిన్ను చంపుతాను”
“O.K., నన్ను చంపండి” (పేజి 224).
ఈ పుస్తకం చదవడానికి సరదాగా ఉంటుంది. మీరు రేసులో ఆటగాడిగా ఉంటే
ఇన్సులిన్ జన్యువును క్లోన్ చేయడానికి మరియు వ్యక్తీకరించడానికి, తెలుసుకోవడం సరదాగా ఉంటుంది
చివరకు మీరు ఉన్నప్పుడు ఆ ఇతర కుర్రాళ్ళు నిజంగా ఏమి చేస్తున్నారు
పని మరియు చింతిస్తూ మరియు ఆసక్తిగా వింటున్నారు
పుకార్లు. (వారు పని చేస్తున్నారు మరియు చింతిస్తూ మరియు వింటున్నారు
అన్ని పుకార్లకు ఆసక్తిగా.) మీరు పరమాణు జీవశాస్త్రవేత్త అయితే,
ప్రయోగశాల జీవితంలోని అన్ని దోషాలను చాలా స్పష్టంగా బంధించడం చూడటం సరదాగా ఉంటుంది.
మీరు మాలిక్యులర్ బై కాకపోతే

మానవ ఇన్సులిన్ కోసం జెనెంటెక్ రేసు -Genentech race for insulin

ఇటీవల నిరూపితమైన  పున:సంయోగ /రీకాంబినెంట్  డీ ఎన్ ఏ recombinent DNA సాంకేతిక పరిజ్ఞానాన్ని ఉపయోగించి బ్యాక్టీరియా నుండి సింథటిక్ హ్యూమన్ ఇన్సులిన్ని  ప్రయోగశాలలో తయారుచేసే నైపుణ్యం జెనెంటెక్‌కు ఉంది.

ట్రైన్‌లోడ్‌ల ప్యాంక్రియాస్‌ల నుండి వచ్చే మొత్తం ఇన్సులిన్ ని  భర్తీ చేయడానికి మరియు డయాబెటిస్‌తో నివసించే ప్రజలకు ప్రత్యామ్నాయ ఎంపికను అందించడానికి వారు ఈ  చిన్న ఇన్సులిన్ అణువులను తగినంతగా తయారు చేయగలరా? ఆర్థికంగా లాభదాయకమైన ఉత్పత్తిని చేయడానికి తగినంత అధిక సాంద్రతలతో సింథటిక్ డిఎన్ఎ నుండి ఇన్సులిన్ ఉత్పత్తి చేయడానికి శాస్త్రవేత్తలు బ్యాక్టీరియా ను సిద్ధం  చేయాలి.

అలా చేయలేక  పోతే, మధుమేహ వ్యాధిగ్రస్తులకు కొత్త పద్దతి ఇన్సులిన్  లేకుండా, జెనెంటెక్ యొక్క పని ఒక శాస్త్రీయ మచ్చుకగా ముగుస్తుంది 

అసాధ్యమైనది /ఇంపాసిబుల్ !నేను ఆ పదాన్ని వినడానికి ఇష్టపడను,  

"మీరు దాన్ని పూర్తి చేయడానికి ఏమి అవసరమో చెప్పు."

అన్నాడు  క్రెగ్ వెంటెనర్ 

 సింథటిక్ ఇన్సులిన్ తయారు/క్రియేట్ చేసేందుకు, ఒక పరుగు పందెం ఒక సంవత్సరం ముందు ప్రారంభమైంది.

ప్రధాన ఉత్పత్తిదారులు  ఎలి లిల్లీ, హార్మోన్‌ను బయో ఇంజనీర్ చేయడానికి పోటీ సంస్థలతో ఒప్పందాలు కుదుర్చుకోవడం ద్వారా ఒక వేదికను ఏర్పాటు చేశారు.

ఇప్పటికే, హార్వర్డ్ మరియు కాలిఫోర్నియా విశ్వవిద్యాలయం, శాన్ ఫ్రాన్సిస్కో ఎలుక  యొక్క ఇన్సులిన్ జన్యువు సంస్కరణలపై పనిచేస్తున్నాయి.

కేవలం పన్నెండు మంది ఉద్యోగులతో, జెనెంటెక్ ప్రపంచంలోని అతిపెద్ద పరిశోధనా సంస్థలకు వ్యతిరేకంగా పోటీలో చేరింది -గోలియత్‌ల ప్యాక్‌కు వ్యతిరేకంగా డేవిడ్.

జెనెంటెక్ తక్కువ మొత్తంలో సింథటిక్ సొమాటోస్టాటిన్ తయారీ ద్వారా దాని బయోటెక్నాలజీ యొక్క విజయాన్నిరుజువు చేసిన తరువాత, స్వాన్సన్ మరొక రౌండ్ ఫండింగ్‌ను పెంచగలిగాడు.

ఈ బృందంలో  శాస్త్రవేత్తలు రాబర్టో క్రీ, ఆర్థర్ రిగ్స్ మరియు కైచి ఇటాకురా-(హిట్ గ్రౌండ్ రన్నింగ్,)ఉత్సాహంతో వెంటనే పని మొదలు పెట్టి  గడియారం చుట్టూ/అహర్నిశలు పనిచేస్తూ ఇన్సులిన్‌ను సంశ్లేషణ చేయడంలో మొదటి జట్టుగా నిలిచారు.

జెనెంటెక్ ల్యాబ్ ఇంకా పూర్తిగా సెట్ చేసి లేనందున, గోడెల్ మరియు క్లైడ్ /క్లెయిడ్ తమ బే ఏరియా గృహాల నుండి లాస్ ఏంజిల్స్‌లోని సిటీ ఆఫ్ హోప్ నేషనల్ మెడికల్ సెంటర్‌లోని ఒక ప్రయోగశాలకు రోజు కంమ్యూట్ ( వెళ్లి వచ్చే )వాళ్ళు 

మొదట, పెట్టుబడిదారుల నుండి ఒత్తిడి ఉంది: జెనెంటెక్ ఇన్సులిన్ సింథసైజ్చేయలేకపోతే, క్లైడ్ చెప్పినట్లుగా "ఇంక జెనెంటెక్ సంస్థ యొక్క ఉనికి  ఉండదు".

సోమాటోస్టాటిన్‌తో 14 కి బదులుగా 51 అమైనో ఆమ్లాలను కలిగి ఉన్నఇన్సులిన్ అణువు  తయారు చేయడం మరింత ఛాలెంజింగ్ఇన్సులిన్ అణువుపై సోమాటోస్టాటిన్‌తో వారు అభివృద్ధి చేసిన జన్యు-స్ప్లైసింగ్ స్ప్లికింగ్ పద్ధతిని మెరుగుపరచడం జెనెంటెక్ బృందానికి మొదటి సవాలు

. ఇన్సులిన్ యొక్క మరింత సంక్లిష్టమైన నిర్మాణం కారణంగా,వారికి రెండు వా రికి రెండు గొలుసులు కూడా అవసరం. -ఎన్‌కోడింగ్ DNA ఒకటి కాకుండా రెండు వేర్వేరు బ్యాక్టీరియాలో సమర్థవంతంగా పనిచేస్తుంది.

శక్తివంతమైన జన్యు నియంత్రణ అంశాలతో, ఇలా ది రెండు ఇన్సులిన్‌చైన్‌లను చిందరవందర చేయడానికి తమ సొంత ప్రోటీన్‌లను ఉత్పత్తి చేయడానికి సాధారణంగా బాక్టీరియాఉపయోగించే యంత్రాలు థెబాక్టీరియానుచిందరవందర చేయడానికి తమ సొంత ప్రోటీన్‌లను ఉత్పత్తి చేయడానికి హైజాక్ చేస్తుంది.

ఈ ఇన్సులిన్ ప్రోటీన్చైన్‌లను కోయడం, వేరుచేయడం మరియు శుద్ధి చేయడం చివరి దశ-రెండు గొలుసులను రసాయనికంగా కలిపి పూర్తి ఇన్సులిన్  మాలెక్యూల్‌ను ఏర్పరుస్తుంది, ఇది నూటికి నూరు పాళ్ళు మానవ ప్యాంక్రియాస్ ఉత్పత్తి చేసిన ఇన్సులిన్ మాదిరిగానే ఉంటుంది.

జట్టు ఎదురు దెబ్బలు తింటూనే ఉంది, కాని పట్టు వదులని విక్రమార్కుడిలా ముందుకు కొనసాగింది. అతను మరియు గొడ్డెల్  ఎంతో తీవ్రంగా పనిచేశారు చివరగా, ఆగష్టు 21, 1978 తెల్లవారుజామున, గొడ్డెల్ రెండు అమైనో ఆమ్ల గొలుసులను పునర్నిర్మాణం చేయడంలో విజయవంతమయ్యాడు: మానవ ఇన్సులిన్."అతను చాలా కష్టపడుతున్నాడు, అతను చేసే ప్రతి షాట్ అతని జీవితంలో చేసిన ఉత్తమ షాట్ అవుతుంది. డేవ్ అదే విధంగా ఉంటాడు." 

కేవలం పన్నెండు మంది ఉద్యోగులతో, జెనెంటెక్ ప్రపంచంలోని అతిపెద్ద పరిశోధనా సంస్థలకు వ్యతిరేకంగా రేసులో చేరింది - గోలియత్‌ల ప్యాక్‌కు వ్యతిరేకంగా డేవిడ్.

చివరికి, హెర్బర్ట్ హేనెకర్, డాన్ యన్సురా మరియు గిస్సెప్  మియొజ్జరి లతో సహా జెనెంటెక్ శాస్త్రవేత్తల సహాయంతో, వారు ఒక శక్తివంతమైన నియంత్రణ జన్యువును కనుగొన్నారు, సరైన సమయంలో, ప్లాస్మిడ్‌లను పెద్ద పరిమాణంలో పునరుత్పత్తి చేయమని ఆదేశించారు, విలువైన ఇన్సులిన్ పెప్టైడ్‌లతో బ్యాక్టీరియాను నింపారు.

"మీరు చివరి  లైన్‌కి చేరుకున్నప్పుడు చాలా అలసిపోతారు, మీరు నిజంగా రేసు ను గెలిఛామనేందు అది అర్థమయేందుకు కొంత సమయం పడుతుంది." 

క్లినికల్ ట్రయల్స్ నిర్వహించడానికి ఎలి లిల్లీకి తగినంత ఇన్సులిన్‌ను శాస్త్రవేత్తలు ఎలాగోలా చిప్ప అంతా  గోకి సిద్ధం చేశారు, క్లినికల్ ట్రయల్స్లో సింథటిక్ ఇన్సులిన్ దాని మానవ జంట వలె రసాయనికంగా ఒకే లాంటి ప్రభావవంతంగా ఉందని వారు కనుగొన్నారు, ఇది మధుమేహం రోగుల్లో జంతువుల నుండి  ఉత్పన్నమైన ఇన్సులిన్ కు కలిగే అలెర్జీని తొలగించింది

మానవ ఇన్సులిన్ పై జెనెంటెక్ యొక్క ప్రచురణ 1979 లో యునైటెడ్ స్టేట్స్ యొక్క నేషనల్ అకాడమీ ఆఫ్ సైన్సెస్ యొక్క ప్రొసీడింగ్స్లో కనిపించింది.

ఆ మహత్తర  క్షణం లో ఇన్సులిన్ దిగుబడి గురించి క్లైడ్ యొక్క అంచనా నిజమైంది.

చివరికి, హెర్బర్ట్ హేనెకర్, డాన్ యన్సురా మరియు గిస్సెప్  మార్జరీ రిలతో సహా జెనెంటెక్ శాస్త్రవేత్తల సహాయంతో, వారు ఒక శక్తివంతమైన నియంత్రణ జన్యువును కనుగొన్నారు, సరైన సమయంలో, ప్లాస్మిడ్‌లను పెద్ద పరిమాణంలో పునరుత్పత్తి చేయమని ఆదేశించారు, విలువైన ఇన్సులిన్ పెప్టైడ్‌లతో బ్యాక్టీరియాను నింపారు.

1982 లో, FDA మానవ ఇన్సులిన్‌ను ఆమోదించింది మరియు ఇది 1983 నాటికి మార్కెట్లో దొరకటం మొదలైంది 

మిలియన్ల మంది ప్రజలు ఈ medicine/ఔషధాన్ని ఉపయోగించారు, మరియు ఇది జంతువుల నుండి సృష్టించబడే  ఇన్సులిన్లను డినపూర్తిగా భర్తీ చేసింది./మార్చి  వేసింది చేసింది.

"మేము ఈ సాంకేతిక పరిజ్ఞానాన్నిఉపయోగించి ఈ  పని చేస్తే తప్ప అందరికి సరిపడేంత ఇన్సులిన్ ఉండదని ఈ గణాంకాలన్నీచెప్తున్నాయిఅందుకే  మేము దీన్ని చేసాము." అని అన్నారు 

1 గొడ్డెల్ డివి,క్లైడ్ , బొలివర్ ఎఫ్, హైనేకర్ హెచ్ఎల్, యాన్సురా డిజి, క్రీయా ఆర్, హిరోస్ టి, క్రాజ్వేస్కి ఎ, ఇటాకురా కె మరియు రిగ్స్ ఎడి.

ఇన్విజిబుల్ ఫ్రాంటియర్స్: ది రేస్ టు సింథసైజ్ ఎ హ్యూమన్ జీన్, స్టీఫెన్ ఎస్. హాల్,

ఈ పుస్తకం  ఒక కథను చెబుతుంది, ఇది ఆవిష్కరణలు, వివాదాలు మరియు వాణిజ్య సంస్థల లోభత్వం గురించి  ఒక సాహసోపేతమైన ప్రయాణం.

ట్రేసీ కిడెర్ రాసిన సోల్ ఆఫ్ ఎ న్యూ మెషీన్ లాగే , అదృశ్య సరిహద్దులు మానవ నాటకాన్ని సాంకేతిక సంస్థలో బంధిస్తాయి-ఈ సందర్భంలో, ఇన్సులిన్ జన్యువును క్లోన్ చేసి వ్యక్తీకరించే ప్రయత్నం.

సైన్స్ మరియు శాస్త్రవేత్తల గురించి చాలా పుస్తకాల మాదిరిగా, హాల్స్ సైన్స్ యొక్క స్పష్టమైన వివరణలు కథలో నైపుణ్యంగా అల్లినవి మరియు ప్రధాన నాటకం నుండి దృష్టి మరల్చకుండా పూర్తి చేస్తాయి.

అతని ఇమేజరీ మరియు సారూప్యతలు స్పష్టంగా కనిపిస్తాయి మరియు పరిభాషలో చిక్కుకోకుండా ప్రక్రియ యొక్క రుచి మరియు భావాన్ని అందిస్తాయి.

అతను పరిమితి ఎంజైమ్‌లను "బ్యాక్టీరియా జీవితం యొక్క ఆసక్తికరమైన హింసాత్మక చిన్న సైడ్‌షో" మరియు పరిమితిని "ఒక రకమైన జీవరసాయన జెనోఫోబియా" అని పిలుస్తాడు.

ఈ పుస్తకం చదవడానికి సరదాగా ఉంటుంది. మీరు ఇన్సులిన్ జన్యువును క్లోన్ చేసి వ్యక్తీకరించే రేసులో ఉంటే, మీరు పని చేస్తున్నప్పుడు మరియు చింతిస్తూ మరియు అన్ని పుకార్లను ఆసక్తిగా వింటున్నప్పుడు ఆ ఇతర కుర్రాళ్ళు నిజంగా ఏమి చేస్తున్నారో తెలుసుకోవడం సరదాగా ఉంటుంది.

మీరు మాలిక్యులర్ బయాలజిస్ట్ అయితే, ల్యాబ్ లైఫ్ యొక్క అన్ని దోషాలను చాలా స్పష్టంగా బంధించడం చూడటం సరదాగా ఉంటుంది.

మీరు మాలిక్యులర్ బయాలజిస్ట్ కాకపోతే, ఈ పుస్తకం మీకు సైన్స్ మరియు శాస్త్రవేత్తల యొక్క వినోదాత్మక మరియు ఖచ్చితమైన వీక్షణను ఇస్తుంది.

కొత్త రకం మధుమేహం మాల్ న్యూట్రిషన్ డిపెండెంట్ డయాబెటిస్

మధుమేహం సమాజంలోని ఆర్థికంగా సంపన్న వర్గాల వ్యాధి అని భావన. మారుతున్న సామాజిక దృక్పథంలో సొసైటీ యొక్క క వెనుకబడిన విభాగం లో ఉండే ప్రజలు సాధారణంగా మధుమేహంతో బాధపడటం లేదు. ఇటీవలే, ఒక కొత్త రకం మధుమేహం కనుగొనబడింది ఇది పోషకాహార లోపం ద్వారా ఉత్పత్తిఅవుతున్నవి, ఇదీని ద్వారా  సమాజంలో ఆర్థికంగా వెనుకబడిన తరగతిప్రజలు ఎక్కువగా బాధపడతారుదీన్ని ని ని ని పోషకాహారలోని లోపం వల్ల వచ్చే మధుమేహం / మాల్ న్యూట్రిషన్ డిపెండెంట్ డయాబెటిస్ అని పిలుస్తారు. ఈ రకమైన మధుమేహం ప్రపంచ స్థాయి గుర్తింపు పొందిన భారతదేశంకుసంబంధించిన డయాబెటిస్ నిపుణులు, ముఖ్యంగా డాక్టర్ బజాజ్, అహుజా, త్రిపాఠి మరియు వర్ఘీస్ లు. మొట్టమొదటిగా 1955 లో హుగ్ ఆఫ్ జమైకాలో దీని వివరణ ఇవ్వబడింది, అయితే భారతీయ డయాబెటిస్ నిపుణులు వివిధ డయాబెటిస్లో నిర్వహించిన సింపోసియంపై పరిశోధనా పత్రాన్ని సమర్పించడం ద్వారా చర్చకు అంశంగా తీసుకొని వచ్చి ఉన్నారు. చివరకు 1985 డాక్టర్. రాజీవ్  శర్మ వల్ల వరల్డ్ హెల్త్ ఆర్గనైజేషన్ దీన్ని కొత్త రకం మధుమేహం అని శాస్త్రీయ ఉనికిని ఇచ్చింది. గతంలో, పాశ్చాత్య అభివృద్ధి చెందిన దేశాల డయాబెటిక్ నిపుణులు దీనిని తిరస్కరించారు ఎందుకంటే పోషకాహార లోపం కారణంగా వారు చూడలేరు. భారతదేశంలో కూడా ఇది ఒరిస్సా, కేరళ మరియు ఢిల్లీలలో మాత్రమే గుర్తించబడింది - కాలక్రమేణా ఇది ఇదిపెరిగినప్పుడు, ఇది ఇదిభారతదేశంలోని అన్ని రాష్ట్రాల్లోనూ గుర్తించబడింది, అటు పిమ్మట బంగ్లాదేశ్లో కూడా గుర్తించబడింది